Cuando Rylae-Ann Poulin tenía un año, no gateaba ni balbuceaba como otros niños de su edad. Un trastorno genético raro le impedía incluso levantar la cabeza. Sus padres tomaban turnos para sostenerla erguida durante la noche, para que pudiera respirar cómodamente y dormir.
Meses después, los médicos se aplicaron terapia génica directamente en su cerebro.
Ahora, la niña de 4 años camina, corre, nada, lee y monta a caballo. “Simplemente, hace muchísimas cosas increíbles que los médicos alguna vez dijeron que serían imposibles”, afirmó su madre, Judy Wei.
Rylae-Ann, quien vive con su familia en Bangkok, fue una de las primeras en beneficiarse de una nueva forma de aplicar terapia génica —atacar las enfermedades dentro del cerebro— que los expertos creen que es muy prometedora para tratar una gran cantidad de trastornos cerebrales.
Su tratamiento se convirtió recientemente en la primera genoterapia aplicada directamente en el cerebro después de su aprobación en Europa y Gran Bretaña para la deficiencia de L-aminoácido aromático descarboxilasa (Deficiencia de AADC, por sus siglas en inglés), un trastorno que interfiere con la forma en que se comunican las células del sistema nervioso. El fabricante de medicamentos PTC Therapeutics, con sede en Nueva Jersey, planea buscar la aprobación este año del gobierno norteamericano.
Mientras tanto, se realizan unos 30 estudios en Estados Unidos que prueban terapias génicas administradas directamente en el cerebro para diversos trastornos, según los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés). Uno, dirigido por el doctor Krystof Bankiewicz de la Universidad Estatal de Ohio, también se enfoca en la deficiencia de AADC. Otros prueban tratamientos para trastornos como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Huntington.
Aún existen desafíos, especialmente con enfermedades causadas por más de un solo gen, pero los científicos dicen que la evidencia que respalda este enfoque aumenta, lo que abre una nueva frontera en la lucha contra trastornos que afectan a nuestro órgano más complejo y misterioso.
“Hay muchos momentos emocionantes por delante”, dijo Bankiewicz, un neurocirujano. “Estamos viendo algunos logros”.
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El más dramático de esos logros involucra la enfermedad de Rylae-Ann, que es causada por mutaciones en un gen necesario para una enzima que ayuda a producir neurotransmisores, como la dopamina y la serotonina: los mensajeros químicos del cuerpo. El tratamiento, que se administra una sola vez, entrega una versión funcional del gen.
Cuando ella tenía 3 meses de edad, Rylae-Ann comenzó a tener episodios que sus padres pensaron que eran convulsiones: sus ojos se ponían en blanco y sus músculos se tensaban. A veces llegaba líquido a sus pulmones después de alimentarla y eso la enviaba a la sala de emergencias. Los médicos pensaron que podría tener epilepsia o parálisis cerebral.
Por esa época, el hermano de Wei le envió una publicación en Facebook sobre un niño en Taiwán con deficiencia de AADC. El trastorno extremadamente raro afecta a unos 135 niños en todo el mundo, muchos de ellos en ese país. Wei, quien nació en Taiwán, y Richard Poulin III, su esposo, buscaron allí a un médico que diagnosticó correctamente a Rylae-Ann. Se enteraron de que su hija podía calificar para un ensayo clínico de genoterapia en Taiwán.
Aunque estaban nerviosos por la idea de la cirugía cerebral, se dieron cuenta de que probablemente no viviría más de 4 años sin ella.
Rylae-Ann recibió el tratamiento a los 18 meses de edad el 13 de noviembre de 2019, una fecha que sus padres llamaron su “día de renacimiento”. Los médicos lo aplicaron durante una cirugía mínimamente invasiva, con un tubo delgado a través de un orificio en el cráneo. Un virus inofensivo transportó a su interior una versión funcional del gen.
“Se coloca en las células cerebrales y luego las células cerebrales producen el (neurotransmisor) dopamina”, explica Stuart Peltz, director ejecutivo de PTC Therapeutics.
Los ejecutivos de la empresa sostienen que todos los pacientes en sus ensayos clínicos mostraron mejoras motoras y cognitivas. Algunos de ellos, agregó Peltz, podían al final ponerse de pie y caminar, y continuar su mejora con el tiempo.
Bankiewicz dijo que los aproximadamente 40 pacientes del estudio de su equipo financiado por los NIH también vieron mejoras significativas. Su enfoque quirúrgico es más complicado y entrega el tratamiento a una parte diferente del cerebro. Toma como objetivos circuitos relevantes en el cerebro, explica Bankiewicz, como plantar semillas que causan que la hiedra brote y se propague.
“Es un trabajo de verdad asombroso”, aseguró Jill Morris, directora de programas del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, que ayudó a pagar la investigación. “Y él ha visto mucha uniformidad entre los pacientes”.
Una de ellas es Rian Rodriguez-Pena, de 8 años, quien vive con su familia cerca de Toronto. Rian recibió genoterapia en 2019, poco antes de cumplir 5 años. Dos meses después, levantó la cabeza por primera vez. Pronto comenzó a usar las manos y a buscar abrazos. Siete meses después de la cirugía, se sentó sola.
“Cuando el mundo se derrumbaba a nuestro alrededor con COVID, estábamos en nuestra casa celebrando como si fuera la fiesta más grande de nuestras vidas, porque Rian estaba superando tantos peldaños que fueron imposibles durante mucho tiempo”, dijo su madre, Shillann Rodriguez-Pena. “Es una vida completamente diferente ahora”.
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Los científicos afirman que aún hay desafíos que superar antes de que este enfoque se extienda a las enfermedades cerebrales más comunes.
Por ejemplo, el momento del tratamiento es un problema. En general, entre más temprano en la vida es mejor, porque las enfermedades pueden causar una cascada de problemas a lo largo de los años. Además, los trastornos con causas más complejas —como el mal de Alzheimer— son más difíciles de tratar con genoterapia.
“Cuando estás corrigiendo un gen, sabes exactamente dónde está el objetivo”, explicó Morris.
Ryan Gilbert, ingeniero biomédico en el Instituto Politécnico Rensselaer, en Nueva York, dijo que también puede haber problemas con el virus que porta los genes, que potencialmente puede insertar información genética de manera indiscriminada. Gilbert y otros investigadores trabajan en otros métodos de administración, como el ARN mensajero —la tecnología utilizada en muchas vacunas contra la COVID-19— para administrar una carga genética al núcleo de las células.
Los científicos también exploran formas de aplicar terapia génica al cerebro sin los peligros de una cirugía cerebral, pero eso requiere sortear la barrera hematoencefálica, un obstáculo inherente que mantiene fuera del cerebro a los virus y otros gérmenes que pueden estar en circulación en el torrente sanguíneo.
Un obstáculo más práctico es el costo. El precio de las terapias génicas, asumido principalmente por las aseguradoras y los gobiernos, puede ascender a millones de dólares. La terapia de PTC Therapeutics que se administra una sola vez, llamada Upstaza, cuesta más de 3 millones de dólares en Europa, por ejemplo.
Pero los empresas farmacéuticas dicen estar comprometidas a garantizar que las personas reciban los tratamientos que necesitan. Y los investigadores confían en que pueden superar los obstáculos científicos restantes a este enfoque.
“Así que yo diría que se puede hacer uso de la terapia génica para muchos tipos de enfermedades y trastornos cerebrales”, aseguró Gilbert. “En el futuro, verás más tecnología haciendo este tipo de cosas”.
Las familias de Rylae-Ann y de Rian dijeron esperar que otras familias que enfrentan enfermedades genéticas devastadoras puedan algún día ver las transformaciones que ellas han presenciado.
Ambas chicas continúan mejorando. Rian juega, come todo tipo de alimentos, aprende a caminar y trabaja en el lenguaje. Rylae-Ann está en preescolar, comenzó una clase de ballet y lee con un nivel de jardín de infantes.
Su padre relata que cuando va a recogerla, ella “corre hacia mí… simplemente me da un abrazo y me dice: ‘Te amo, papi’”.
“Es como si fuera un día normal, y eso es todo lo que siempre quisimos como padres”, agrega.
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The Associated Press recibe apoyo para sus coberturas de salud y ciencia de parte del Departamento de Educación Científica del Instituto Médico Howard Hughes. La AP es la única responsable de todo el contenido.